ATEROSCLEROSI – DIAGNOSTICA DI LABORATORIO: 5.OSSIDO NITRICO

La scoperta di un fattore rilasciante di derivazione endoteliale (EDRF) nel 1980 modificò il concetto di endotelio come semplice rivestimento dei vasi e dette inizio ad una numerosa serie di studi che hanno ampliato le nostre conoscenze circa l'importanza di questo organo nella fisiopatologia cardiovascolare. L'endotelio regola il tono vascolare, la permeabilità capillare, i processi di coagulazione e trombolisi, le risposte infiammatorie parietali e l'aterosclerosi. 

Nel 1987 è stato dimostrato che l'EDRF è ossido nitrico (NO). 

L'ossido nitrico è un gas con caratteristiche di radicale libero, con emivita estremamente breve, sintetizzato a partire da uno degli atomi di azoto del gruppo guanidico terminale dell'aminoacido L-arginina e da una molecola di ossigeno, attraverso una reazione di ossido riduzione catalizzata da una famiglia di enzimi denominati NO sintetasi (NOS). Esistono tre isoforme di NOS codificate da geni diversi. 

· NOS endoteliale (eNOS o tipo 3) 

· NOS neuronale (nNOS o tipo 1) 

· NOS inducibile (iNOS o tipo 2) normalmente non è espressa ma viene indotta da endotossine e mediatori infiammatori (lipopolisaccaridi, citochine) 



quella di origine endoteliale (eNOS) è presente anche nel miocardio, piastrine ed endocardio. Lo stimolo più importante per la produzione fisiologica di NO a livello endoteliale è rappresentato dallo shear stress prodotto dall'azione meccanica del flusso laminare sulle cellule endoteliali stesse. L'attivazione indotta dallo shear stress è di brevissima durata, è regolata da meccanismi di feedback negativo e determina un rilascio tonico di quantità picomolari di NO sincrono con il flusso ematico pulsatile, fondamentale per mantenere il tono vascolare basale (tale meccanismo risulta alterato nella ipertensione). 

NO e patologia cardiovascolare 

L'eccesso o la mancanza di NO sono state recentemente collegate a numerose patologie cardiovascolari. La diminuzione dell'NO prodotto può essere associata ad un aumento del tono vasale, a vasospasmo e a trombosi dovute ad un aumentata adesione delle piastrine e dei monociti alla parete vasale. Anormali risposte vascolari sono state evidenziate dopo somministrazione di L-NMMA (enzima inibente la produzione di NO) e acetilcolina in arterie di pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca, malattia aterosclerotica evidente. Infatti le coronarie aterosclerotiche presentano rispetto alle arterie normali una ridotta risposta vasodilatatrice all'acetilcolina, osservata anche in soggetti ipertesi. 

Questa alterata vasomotilità, evidente anche a coronarie integre, non sarebbe secondaria, ma rivestirebbe un ruolo primario nel determinismo della patologia vascolare. Infatti la disfunzione endoteliale rappresenterebbe un evento precoce riscontrabile in presenza dei soliti fattori di rischio cardiovascolare (ipercolesterolemia, fumo, diabete ecc). 

Studi sperimentale hanno messo in evidenza carenza di NO nell'ipertensione arteriosa. 

L'importanza del ruolo dell'NO nella protezione del sistema cardiovascolare è supportata anche dalle osservazioni epidemiologiche circa una morbidità cardiovascolare significativamente minore nelle donne in età fertile rispetto agli uomini di pari età o alle donne in post menopausa. Una possibile spiegazione di questo dismorfismo sessuale potrebbe, infatti, risiedere in un diverso rilasciamento endotelio dipendente, determinato dall'effetto degli estrogeni sulla produzione di NO endoteliale. Gli estrogeni, infatti, come dimostrano vari studi sperimentali, aumenterebbero l'espressione della eNOS nelle arterie e in altri tessuti svolgendo una azione anti-ipertensiva, oltre a proteggere l'endotelio dalla perossidazione lipidica causante l'aterosclerosi. 

Studi sperimentali sugli animali e sull'uomo hanno evidenziato come l'aterosclerosi e l'ipercolesterolemia alterino la regolazione endotelio dipendente del tono vascolare, con comparsa di una risposta vasocostrittiva paradossa a sostanze normalmente vasodilatanti, quali acetelcolina e serotonina, e con un'accentuata risposta a stimoli vasocostrittori, quali le catecolamine. 

Tale disfunzione è presente già nelle fasi iniziali della aterogenesi, quando ancora non sono evidenziabili le alterazioni morfologiche della parete vascolare, caratterizzanti la placca ateromasica. Infatti la vasodilatazione NO mediata, indotta dallo shear stress, è risultata compromessa non solo nei pazienti con malattia aterosclerotica coronarica angiograficamente evidente, ma anche in soggetti con coronarie indenni, con uno o più fattori di rischio cardiovascolare (ipercolesterolemia, familiarità per aterosclerosi, diabete, fumo…). La dimostrazione, mediante misurazioni del flusso coronarico in pazienti coronaropatici, di una ridotta vasodilatazione endotelio dipendente anche nelle arteriole coronariche di resistenza, nelle quali l'aterosclerosi non si sviluppa, e nelle arterie perifireche (distretto brachiale) indicano come questa alterazione sia un processo sistemico.